Antirretrovirales y Tratamiento de la Infección por VIH

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Es un campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles. Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia.

CICLO VITAL DEL VIH

Comprender el ciclo de vida del VIH es crucial para comprender la terapia racional de la infección por VIH. El tropismo del VIH está controlado por la proteína de la envoltura gp160 (env). El objetivo principal para la unión de env es el receptor de CD4 presente en linfocitos y macrófagos, aunque para la penetración en las células también requiere la unión a un correceptor, por lo general los receptores de las quimioquinas CCR5 o CXCR4. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anuncia una pérdida acelerada de linfocitos T auxiliares CD4+ y un mayor riesgo de inmunodepresión. 

El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA original se degrada por la actividad RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una copia de DNA, luego se transporta al núcleo, donde se integra en un cromosoma del huésped mediante la integrasa viral. Después de la integración, el virus se replica a medida que la célula se divide.

Figura 1: Ciclo replicativo del VIH-1 que muestra los sitios de acción de los agentes antirretrovirales disponibles. Los agentes antirretrovirales disponibles se muestran enrojo. En esta figura, gp120 + gp41 indica dominios extracelularese intracelulares, respectivamente, de la glucoproteína de la envoltura.

Para una mejor comprensión del tema, ver el siguiente video: 

PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA PARA VIH

El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento. La resistencia a los medicamentos sigue siendo un problema clave, por tanto, se requiere una combinación de agentes activos para prevenir la resistencia a los medicamentos, análoga a las estrategias empleadas en el tratamiento de la tuberculosis.

En pacientes sin tratamiento previo, un régimen que contiene un no nucleósido más dos NRTI es tan efectivo como un régimen que contiene un nucleósido adicional, lo que indica la equivalencia de estos regímenes de tres y cuatro fármacos. A medida que la terapia antirretroviral se vuelve más efectiva y más fácil de tomar, la toxicidad a largo plazo de estos medicamentos es de mayor importancia. Afortunadamente, varios agentes antirretrovirales aprobados (lamivudina, emtricitabina, raltegravir, y quizás dolutegravir) en lo esencial no tienen toxicidades clínicas significativas a corto o largo plazo.

fÁRMACOS uTILIZADOS pARA eL tRATAMIENTO dE lA iNFECCIÓN pOR vIH 

• INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI).

Mecanismo de acción: Entran a las células huésped por difusión pasiva o secuencialmente para luego fosforilarse intracelularmente, una vez fosforiladas, inhiben la transcriptasa inversa, enzima que se encarga de convierte el RNA viral en DNA proviral, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula huésped.

Figura 2: Los nucleósidos y análogos denucleótidos deben ingresar a las células y fosforilarse para generarsustratos sintéticos para la transcriptasa inversa. Los análogos fosforilados por completo bloquean la replicación del genoma viral tanto inhibiendo competitivamente la incorporación de nucleótidos nativos como terminando la elongacióndel ADN proviral naciente porque carecen de un grupo 3’-hidroxilo.

Espectro viral: Estos compuestos inhiben tanto el VIH-1 como el VIH-2, y varios tienen actividad de amplio espectro contra otros retrovirus humanos y animales; la emtricitabina, la lamivudina y el tenofovir son activos contra el HBV, y el tenofovir también tiene actividad contra los virus del herpes.

Usos terapéuticos:

La zidovudina es el único agente de esta familia que se utiliza en embarazadas para prevenir las transmisiones de la madre infectada al hijo. Se puede administrar en adultos y en niños.

La estavudina, abacavir y didanosina se puede administrar en adultos y en niños infectados por VIH.

Lamivudina efectivo en pacientes con VIH en adultos y niños mayores de meses de edad y hepatitis B crónica para adultos y niños.

El Tenofovir se ha administrado para el tratamiento ante la infección por VIH  en adultos y niños a partir de los 2 años de edad adelante en combinación con otros antirretrovirales, tratamiento de hepatitis B crónica en adultos, niños mayores de 12 años), entre otros usos, también se administra para la profilaxis de preexposición al VIH (con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de infección. Los mismos usos pero sin rangos de edad tiene la administración de emtricitabina, se puede combinar con tenofovir para la profilaxis postexposición.

Efectos secundarios y Toxicidad

Estas toxicidades incluyen anemia, granulocitopenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. La acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática es una complicación rara pero potencialmente mortal observada con la estavudina, la zidovudina y la didanosina. La emtricitabina fosforilada, la lamivudina y el tenofovir tienen baja afinidad por la polimerasa de DNA γ y carecen en gran medida de toxicidad mitocondrial. Como resultado, los NRTI disponibles se dosifican una o dos veces al día.

• INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)

Mecanismo de acción: Actúan como inhibidores no competitivos que se unen una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo.

Figura 3: Mecanismo de acción de un NRTI.

Espectro antiviral: Los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2.

 Usos terapéuticos: 

·         Nevirapina: Infección por VIH-1 en bebés, niños y adultos y prevención de dosis única para la transmisión de madre a hijo.

·         Efavirenz: Infección por VIH-1 en niños ≥3 años y adultos.

·         Rilpivirina: Infección por VIH-1 en niños >12 años y adultos.

·         Etravirina: Adultos y niños con experiencia en el tratamiento ≥6 años.

·         Delavirdina: Adultos con infección por VIH.

Efectos secundarios y Toxicidad: Se han notificado casos raros de DRESS potencialmente mortal o síndrome de Stevens-Johnson con nevirapina, efavirenz, rilpivirina y etravirina. Se puede observar acumulación de grasa después del uso a largo plazo de los NNRTI y la hepatitis mortal se ha asociado con el uso de nevirapina.

• INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP).

Mecanismo de acción: inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus.

Figura 4: Mecanismo de acción de un PI de VIH. Se muestra aquí una secuencia depéptido blanco de fenilalanina-prolina (en azul) para la enzima proteasa (enamarillo dorado) con estructuras químicas de los aminoácidos nativos(en recuadro inferior)para enfatizar la homología de sus estructuras con la de saquinavir(en la parte superior).

Espectro antiviral: activos contra VIH-1 y VIH-2.

Usos terapéuticos: generalmente utilizados como agentes de segunda línea en pacientes con experiencia en el tratamiento.

Indinavir y Nelfinavir se administra adultos y niños infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento; el Tipranavir se usa en adultos y niños infectados por el VIH con experiencia en el tratamiento ≥2 años, por lo general en aquellos en quienes han fallado todos los otros IP.

Efectos secundarios y toxicidad: efectos gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos y diarrea. Indivanir se ha asociado con nefrolitiasis y critaluria, el tipranavir con hemorragia intracraneal.

• INHIBIDORES DE ENTRADA

Mecanismo de acción: A este grupo pertenecen dos fármacos cuyos mecanismos son distintos. La Enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4, en cambio el Maraviroc antagoniza el receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral.

Figura 5: Mecanismo de acción de maviroc, inhibidor de la entrada del VIH.

Espectro antiviral: La Enfuvirtida solo es efectivo contra distintas cepas de VIH-1 y Maraviroc es efectivo contra cepas resistentes a otros antirretrovirales.

Usos terapéuticos: generalmente reservados para terapia de segunda línea o de rescate.

·   Maraviroc: Adultos infectados por el VIH tratados o no con antelación que tienen evidencia de virus predominantemente CCR5-trópico.

·   Enfuvirtida: Adultos y niños infectados por VIH con experiencia en el tratamiento >6 años.

Efectos secundarios y toxicidad: Maraviroc se ha relacionado con hipotensión ortostática y Enfuvirtida con las reacciones en el sitio de inyección y los nódulos subcutáneos son comunes.

• INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Mecanismo de acción: Bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH, lo que impide la integración del ADN viral al cromosoma huésped.

Figura 6: Mecanismo de acción del raltegravir, inhibidor de la integrasa del VIH.

Espectro antiviral: Es potente contra VIH-1 y VIH-2.

Usos terapéuticos: son ampliamente utilizados en pacientes sin tratamiento previo debido a su excelente tolerabilidad, seguridad y actividad antirretroviral, todos los medicamentos de este grupo requieren de la coadministración de un potenciador farmacocinético (PK). Raltegravir se administra en adultos y niños >4 semanas de edad infectados con VIH. Elvitegravir y Dolutegravir se administran adultos y niños >12 años de edad infectados con VIH.

Efectos secundarios y toxicidad: Generalmente son bien tolerados y sus efectos secundarios no son de mayor importancia, rara vez se presenta náuseas, vómitos y astenia.