Agentes Antimicóticos

 

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

• Anfotericina B

La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos disponibles en la actualidad. Los compuestos de polieno macrólido comparten las características de cuatro a siete enlaces dobles conjugados, un éster cíclico interno, baja solubilidad acuosa, toxicidad sustancial cuando se administran por vía sistémica y un mecanismo común de acción antimicótica.

Actividad antimicótica: La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales.

Efectos adversos: Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. Esto se debe a la inducción de una respuesta proinflamatoria en las células del sistema inmune innato que señaliza a través de TLR2 y CD14.

• FlucitosinA

El fluorouracilo se metaboliza primero en 5FUMP por la enzima UPRTasa. El 5FUMP luego se incorpora al RNA (a través de la síntesis de trifosfato de 5-fluorouridina) o se metaboliza a 5FdUMP, un potente inhibidor de la timidilato sintasa, privando finalmente la síntesis de DNA.

Efectos adversos: La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia.

• Imidazoles y triazoles

El efecto principal de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de 14-α-esterol desmetilasa, un CYP y el producto del gen ERG11.

Actividad antimicótica: Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces, dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y  los hongos de la tiña.

Interacción de antimicóticos azoles con otros fármacos

Los azoles interactúan con los CYP hepáticos como sustratos e inhibidores (tabla 61-3), proporcionando innumerables posibilidades para la interacción de los azoles con muchos otros medicamentos. Por tanto, los azoles pueden elevar los niveles plasmáticos de algunos medicamentos coadministrados.

Agentes disponibles

Ketoconazol

El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reemplazado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol supera la ventaja del itraconazol.

Itraconazol

El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de corticosteroides asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría de las propiedades farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro antimicótico.

Usos terapéuticos: El itraconazol es el fármaco de elección para pacientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. El fármaco también es útil en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina B.

Dosificación: En el tratamiento de micosis profundas, se administra una dosis de carga de 200 mg de itraconazol, tres veces al día durante los primeros 3 días. Después de las dosis de carga, se administran dos cápsulas de 100 mg dos veces al día con alimentos.

Efectos adversos: La hepatotoxicidad grave ha llevado, en casos raros, a la insuficiencia hepática y la muerte. Si se presentan síntomas de hepatotoxicidad, se debe suspender el medicamento y evaluar la función hepática.

Fluconazol

El fluconazol se absorbe casi por completo del tracto GI. Las concentraciones plasmáticas son en esencia las mismas ya sea que el medicamento se administre por vía oral o intravenosa, y su biodisponibilidad no se ve alterada por los alimentos o la acidez gástrica.

Usos terapéuticos:

• Candidiasis: El fluconazol, 100-200 mg al día durante 7-14 días, es eficaz en la candidiasis orofaríngea. Una sola dosis de 150 mg es efectiva en la candidiasis vaginal no complicada.
• Criptococosis: El fluconazol, 400 mg al día, se usa durante las primeras 8 semanas de la fase de consolidación del tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes con sida. La terapia de inducción implica un ciclo inicial de al menos 2 semanas de anfotericina B intravenosa.
• Otras micosis: El fluconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la meningitis coccidioidal debido a la buena penetración en el CSF y mucha menos morbilidad que con la anfotericina B intratecal.

Efectos adversos: Los efectos secundarios en pacientes que reciben más de 7 días de medicamento, con independencia de la dosis, incluyen náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Voriconazol

El voriconazol es un triazol con una estructura similar a la del fluconazol, pero con una mayor actividad in vitro, un espectro expandido y una escasa solubilidad acuosa.

Usos terapéuticos: El voriconazol muestra una eficacia superior al C-AMB en el tratamiento de la aspergilosis invasiva utilizando la tasa de respuesta como el punto final primario, la supervivencia también es superior con voriconazol.

Equinocandinas

Las equinocandinas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexadepsipéptido. Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular.

Agentes disponibles

Caspofungina

El acetato de caspofungina es un lipopéptido semisintético soluble en agua sintetizado a partir del producto de fermentación de Glarea lozoyensis.

Micafungina

La micafungina es una equinocandina semisintética soluble en agua derivada del hongo Coleophoma empedri.

Nidulafungina

La anidulafungina es un compuesto semisintético insoluble en agua extraído del hongo A. nidulans, del que deriva el nombre del medicamento.